制藥用水滅菌標(biāo)準(zhǔn)一升再升，我們?nèi)绾螒?yīng)對(duì)？
引言
｜Oxytech奧克泰士
2025年7月14日，國(guó)家藥監(jiān)局核查中心發(fā)布《制藥用水檢查指南（征求意見(jiàn)稿）》，公開(kāi)征求意見(jiàn)至8月15日。這一指南的發(fā)布，標(biāo)志著我國(guó)制藥用水標(biāo)準(zhǔn)體系正在經(jīng)歷一次深刻的變革。此次變革不僅是對(duì)制藥用水質(zhì)量控制的全面升級(jí)，更是我國(guó)藥品監(jiān)管體系與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌的重要舉措。
制藥用水作為藥品生產(chǎn)過(guò)程中用量最大、使用廣泛的一種原料，其質(zhì)量直接關(guān)系到藥品的安全性和有效性。因此，建立完善的制藥用水標(biāo)準(zhǔn)體系對(duì)于保障藥品質(zhì)量至關(guān)重要。2025年版《中國(guó)藥典》對(duì)制藥用水的標(biāo)準(zhǔn)體系進(jìn)行了系統(tǒng)完善，以適應(yīng)行業(yè)發(fā)展需求和國(guó)際理念。
關(guān)鍵詞: 水系統(tǒng)、制藥用水、公用系統(tǒng)、霉菌、曲霉、潔凈區(qū)、潔凈室、無(wú)菌室、微生物污染、微生物、微生物處理、不可接受微生物、BCC、羅爾斯通氏菌、中國(guó)藥典、緩沖失衡、霉菌污染、潔凈區(qū)清潔、消毒劑、殺孢子劑、奧克泰士、濕熱滅菌、干熱滅菌、微生物限度、BCC、洋蔥伯克霍爾德菌、皮氏羅爾斯通氏菌、消毒滅菌、微生物防控、微生物限度、微生物超標(biāo)、微生物隱患、殺孢子劑、消毒劑、
一、法規(guī)核心要求
1.1 無(wú)菌保證水平標(biāo)準(zhǔn)
· 終端滅菌產(chǎn)品需達(dá)到10??無(wú)菌保證水平（SAL），生物負(fù)載控制在≤10 CFU/100mL
· 濕熱滅菌F?值不低于12分鐘，熱不穩(wěn)定產(chǎn)品采用"生物負(fù)載≤5 CFU/100mL+F?=8分鐘"復(fù)合控制策略
· 電子數(shù)據(jù)需符合FDA 21 CFR Part 11要求，關(guān)鍵參數(shù)記錄精度達(dá)溫度±0.1℃、時(shí)間±1秒
1.2 無(wú)菌工藝模擬驗(yàn)證
· 大容量注射劑需完成6批媒體灌裝（每批≥3000瓶），模擬低灌裝速度、最高環(huán)境溫度等5種最差條件
· 污染處理執(zhí)行"隔離-分析-糾正-預(yù)防"四步流程，CAPA措施需連續(xù)3批數(shù)據(jù)驗(yàn)證
1.3 無(wú)菌設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)
· 管道內(nèi)表面粗糙度≤0.4μm，采用自動(dòng)軌道焊接技術(shù)，焊口100%內(nèi)窺鏡檢查
· 儲(chǔ)罐呼吸器使用0.22μm PTFE濾芯，每批生產(chǎn)前進(jìn)行氣泡點(diǎn)完整性測(cè)試（≥0.34MPa）
二、微生物污染預(yù)防策略
2.1 生物膜防控體系
生物膜是微生物在管道內(nèi)壁、儲(chǔ)罐表面等濕潤(rùn)環(huán)境中形成的復(fù)雜群落結(jié)構(gòu)，其特點(diǎn)包括抗性高、持續(xù)污染源和隱蔽性強(qiáng)。針對(duì)生物膜的防控，應(yīng)采取"清除-殺滅-預(yù)防"三步原則：
1.生物膜清除：采用具有滲透與剝離作用的藥劑，破壞胞外多糖基質(zhì)，使生物膜脫離管道表面。
2. 微生物殺滅：選擇廣譜、高效的消毒劑，對(duì)清除后暴露的微生物進(jìn)行滅活，尤其需覆蓋洋蔥伯克霍爾德菌等耐藥菌株。
3. 再生預(yù)防：通過(guò)殘留抑菌作用或周期性維護(hù)，抑制生物膜再次形成，延長(zhǎng)消毒周期。
2.2 生物膜污染的危害及清除技術(shù)對(duì)比
危害：
· 生物膜脫落導(dǎo)致周期性微生物超標(biāo)，增加產(chǎn)品召回風(fēng)險(xiǎn)（如2023年某藥企因BCC污染召回?fù)p失超2億元）；
· 膜內(nèi)微生物釋放內(nèi)毒素，導(dǎo)致注射劑熱原反應(yīng)。
2.3 在線監(jiān)測(cè)與快速檢測(cè)技術(shù)
2025版藥典強(qiáng)調(diào)從傳統(tǒng)的終產(chǎn)品檢測(cè)轉(zhuǎn)向全生命周期動(dòng)態(tài)管理，要求企業(yè)建立微生物趨勢(shì)分析模型，設(shè)定警戒限（歷史均值+2σ）和糾偏限（歷史均值+3σ）。關(guān)鍵監(jiān)測(cè)技術(shù)包括：
· 電導(dǎo)率在線監(jiān)測(cè)：采用多階段判定法（三步法），替代硝酸鹽、亞硝酸鹽等傳統(tǒng)化學(xué)檢測(cè)。
· TOC在線監(jiān)測(cè)：作為有機(jī)物污染的核心指標(biāo)，與微生物監(jiān)測(cè)形成互補(bǔ)。
· 微生物快速檢測(cè)：采用ATP生物熒光法、激光誘導(dǎo)熒光技術(shù)等快速檢測(cè)技術(shù)（RMM），將微生物檢測(cè)周期從5天縮短至30分鐘。
· 生物膜監(jiān)測(cè)：采用結(jié)晶紫染色、ATP生物熒光檢測(cè)等手段識(shí)別生物膜風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。
三、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與驗(yàn)證
3.1 滅菌工藝驗(yàn)證
滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)遵循"設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）、安裝確認(rèn)（IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）及性能確認(rèn)（PQ）"四階段驗(yàn)證流程：
· 設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）：確保系統(tǒng)設(shè)計(jì)符合法規(guī)要求和企業(yè)需求，包括滅菌能力、材質(zhì)選擇、控制系統(tǒng)等。
· 安裝確認(rèn)（IQ）：驗(yàn)證設(shè)備安裝符合設(shè)計(jì)規(guī)范，包括管道坡度、焊接質(zhì)量、儀表校準(zhǔn)等。
· 運(yùn)行確認(rèn)（OQ）：驗(yàn)證系統(tǒng)在各種運(yùn)行條件下的性能，包括溫度分布均勻性、壓力控制精度等。
· 性能確認(rèn)（PQ）：采用三階段法，第一階段持續(xù)至少2周，嚴(yán)格監(jiān)測(cè)系統(tǒng)性能；第二階段持續(xù)至少2周，進(jìn)一步監(jiān)測(cè)；第三階段確保總時(shí)長(zhǎng)至少12個(gè)月，涵蓋不同季節(jié)的運(yùn)轉(zhuǎn)。
3.2 微生物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
企業(yè)應(yīng)科學(xué)應(yīng)用制藥用水風(fēng)險(xiǎn)管理原則對(duì)制藥用水質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，考慮以下因素：
· 水源水質(zhì)波動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)：建立原水質(zhì)量檔案，評(píng)估季節(jié)變化對(duì)水質(zhì)的影響。
· 系統(tǒng)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)：識(shí)別潛在的微生物滋生點(diǎn)，如死角、低流速區(qū)域等。
· 操作風(fēng)險(xiǎn)：評(píng)估人員操作對(duì)水質(zhì)的影響，如取樣過(guò)程、維護(hù)操作等。
· 消毒效果風(fēng)險(xiǎn)：驗(yàn)證消毒程序的有效性，建立消毒效果的趨勢(shì)分析。
· 外部污染風(fēng)險(xiǎn)：評(píng)估環(huán)境、空氣、物料等外部因素對(duì)系統(tǒng)的污染風(fēng)險(xiǎn)。
四、無(wú)菌保證體系構(gòu)建
01
過(guò)程控制策略
· 建立三級(jí)警戒限管理：預(yù)警限（均值+2SD）、糾偏限（均值+3SD）、停擺限（藥典標(biāo)準(zhǔn)50%，具體數(shù)值實(shí)際情況認(rèn)定）
· 關(guān)鍵控制點(diǎn)包括原水預(yù)處理（濁度≤1NTU）、RO系統(tǒng)（脫鹽率≥99.5%）、滅菌后儲(chǔ)存（80-90℃循環(huán)）
02
監(jiān)測(cè)系統(tǒng)配置
· 在線監(jiān)測(cè)：TOC（檢測(cè)限0.05mg/L）、電導(dǎo)率（≤1.3μS/cm）、微生物ATP檢測(cè)（響應(yīng)<15分鐘）
· 離線檢測(cè)：每日監(jiān)測(cè)pH/電導(dǎo)率/微生物，每周檢測(cè)內(nèi)毒素（≤0.25EU/mL）
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